اسم الكتاب : شهد خليل المصري / ضحى وجيه أبوعلي

الأستاذ المشرف: د.رائدة خليل 

المدقق اللغوي: أ.حمزة النادي 

في علم الوراثة، دراسة ارتباط الجينوم الواسع (دراسات GWA أو (GWAS، المعروفة أيضًا بدراسة الجينوم الكامل (دراسات WGA أو( WGAS ، هي دراسة رصدية تقوم على مجموعة الجينوم الكاملة من المتغيرات الوراثية في أفراد مختلفين، لمعرفة ما إذا كان أي من هذه الاختلافات مرتبطًا مع صفات معينة. عادة، تركز دراسات GWA على الارتباط بين تغيرات النيوكليوتيدات الأحادية (SNPs) والسمات، مثل الأمراض البشرية. ولكن يمكن أيضًا لها أن تتضمن أي اختلافات جينية أخرى، وأي كائنات حية أخرى.

مثال توضيحي على مخطط منهاتن (Manhattan plot) يصور العديد من المواقع الحرجة المرتبطة. كل نقطة تعود لشكل من أشكال التغير في النيوكولتيد SNP ، ويظهر محور السينات الأفقي مواقع الجينوم، بينما يظهر محور الصادات الرأسي الترابط الجيني (association level).هذا المخطط أخذ من دراسات GWA تبحث في دوران الأوعية الدموية الدقيقة (microcirculation)، لذلك تشير القمم إلى المتغيرات الوراثية التي توجد عادة بكثرة في الأفراد الذين يعانون انقباضات في الأوعية الدموية. الصغيرة.

عند تطبيقها على البيانات البشرية، تقارن دراسات GWA بين الحمض النووي لصفات المشاركين الذين لديهم أنماط ظاهرية (phenotypes) متباينة لهذه الصفات أو الأمراض. قد يكون هؤلاء المشاركون أشخاصًا يعانون من مرض (حالات)، أو أشخاصًا متشابهين لا يعانون من المرض (مجموعة مرجعية). أو قد يكونون أشخاصًا لديهم أنماط ظاهرية مختلفة لصفات معينة، مثل ضغط الدم. يُعرف هذا النهج بالنمط الظاهري الأولي، حيث يصنف المشاركين أولًا عن طريق الأعراض السريرية، بالإضافة للنمط الجيني الأولي (genotype-first). كل شخص أعطى عينة من الحمض النووي، من ملايين الاختلافات الجينية التي قرأت باستخدام عرض أشكال التغير في النيوكليوتيدات (SNP arrays)، إذا كان نوع واحد من التغير في الأليل (allele) أكثر ظهورًا في الأشخاص الذين لديهم مرض، فإن هذا التغير يكون مرتبطًا بالمرض. هذا التغير المرتبط في أشكال النيوكليوتيدات SNPs، يعتبر علامة لمنطقة في الجينوم البشري يمكن أن تعكس خطورة المرض.

تبحث دراسات GWA في كامل الجينوم، خلافًا للطرق التي تركز في تجاربها على عدد صغير من المناطق الجينية. ولهذا السبب، دراسات GWA ليست مرشحة لتكون الطريقة الرئيسة، خلافًا للدراسات الجينية الدقيقة. دراسات GWA يمكن أن تحدد التغير في النيوكليوتيدات، واختلافات أخرى مرتبطة بالمرض، لكنها لا يمكن أن تحدد أيًا من الجينات هو الشائع.[2][3][4]

أول دراسات GWA الناجحة تم نشرها في عام 2002،درست الجلطة القلبية.[5]هذه الدراسة تم تنفيذ تصميمها في دراسة GWA التاريخية عام 2005 التي تتبعت المرضى المصابين بالضمور البقعي المرتبط بالعمر(age-related macular degeneration). ووجدت اثنين من التغيرات في النيوكليوتيدات SNPs مع تغير ملحوظ في نسبة ظهور الأليل (allele frequency) في المصابين مقارنة مع المجموعة المرجعية.[6]

اعتبارًا من 2017، قامت أكثر من 3000 من دراسات GWA البشرية بفحص أكثر من 1800 من الأمراض والصفات، وإيجاد الآلاف من أشكال التغيرات في النيوكليوتيدات SNPs المرتبطة بهذه الصفات والأمراض.[7] بشكل عام، هذه الارتباطات ضعيفة جدًا، وقد لا يكون لها معنى في حالة الأمراض الوراثية النادرة.[8]

1- خلفية

دراسات GWA عادة تحدد المتغيرات الشائعة والتأثيرات ذات الأحجام الصغيرة (أسفل اليمين).

أي عينتين من الجينوم البشري(human genome) يختلفان بملايين الطرق. ثمة تغيرات طفيفة في النيوكليوتيدات الفردية للجينوم SNPs، فضلًا عن العديد من الاختلافات الأكبر حجمًا، مثل الحذف(deletions)، والإضافة (insertions)، وتنوع عدد النسخ (copy number variations). أي من هذه التغيرات يمكن أن يؤثر على صفات الفرد وسماته، التي يمكن أن تختلف لتشمل خطر الإصابة بأمراض معينة، أو صفات فيزيائية كالطول.]10[ في حوالي عام 2000، قبل بداية دراسات GWA، كانت الطرق الأولية في التحقق باستخدام الدراسات الوراثية للروابط الجينية (genetic linkage) في العائلات. هذا النهج أثبت فائدة كبيرة تجاه اختلالات الجين الفردي .(single gene disorders)[11] [10] [12] لكن بالنسبة للأمراض الشائعة والمعقدة، دراسة الروابط الجينية، تضمنت صعوبات وتعقيدات منعتها من الانتشار.[10][12] فكان الإجراء البديل المقترح لدراسات الروابط دراسة ارتباط الجينات genetic association)) . يسأل هذ النوع من الدراسة ما إذا كان الأليل لنمط الاختلاف الجيني موجودًا أكثر من المتوقع في الأفراد الذين يحملون النمط الظاهري المهتم به (المرض قيد الدراسة على سبيل المثال). أشارت الحسابات المبكرة للقوة الإحصائية إلى أن هذا النهج يمكن أن يكون أفضل من دراسات الروابط في اكتشاف الآثار الوراثية الضعيفة.[13]

بالإضافة إلى المفهوم، هناك عدة عوامل إضافية دعمت دراسات GWA. أحدها كان ظهور البنوك الحيوية (biobanks). وهي مستودعات للمواد الوراثية البشرية، والتي خفضت إلى حد كبير تكلفة وصعوبة جمع أعداد كافية من العينات البيولوجية للدراسة.[14] مشروع آخر دعم دراسات GWA هو مشروع (HapMap) الدولي، والذي – منذ عام 2003 – حدد أغلب أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs الشائعة التي دخلت في دراسات GWA.[15] شكل النمط الفرداني (haploblock) الذي حُدد أيضًا عن طريق مشروع HapMap، سمح بالتركيز على مجموعة فرعية من أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs، والتي قد تصف معظم الاختلافات. كما أن تطوير أساليب تحديد النمط الجيني لأشكال تغيرات النيوكليوتيدات SNPs، باستخدام مصفوفات النمط الجيني(genotyping arrays) كان شرطًا مسبقًا هامًا لتدعيم دراسات GWA. ]16[

٢- الطرق

مثال على رسم لحساب يبين منهجية العينة المرجعية في دراسات GWA. يتم فيه حساب الأليل لكل أشكال التغير في النيوكلتيد SNP. في هذه الحالة تم حسابها باختبار مربع كاي (chi-squared test)، لتحديد المتغيرات المرتبطة مع الصفات في السؤال. تم أخذ البيانات في هذا المثال من دراسة أجريت في عام 2007 لمرض الشريان التاجي (coronary artery disease)(CAD) وتظهر أن الأفراد الذين لديهم الأليل G لشكل التغير في النيوكلتيد 1 SNP1 (rs1333049) أظهروا تمثيلأ زائدًا بين مرضى CAD .[17]

 النهج الأكثر شيوعًا لدراسات GWA هو الحالة المرجعية (case-control)، والذي يقارن بين مجموعتين كبيرتين من الأفراد : مجموعة حالة تحكم مرجعية واحدة، ومجموعة حالة متأثرة بالمرض. تتم قراءة النمط الجيني لكل الأفراد في كل مجموعة لتحديد أشكال التغير في النيوكليوتيدات SNPs المعروفة الشائعة. العدد الدقيق لأشكال التغير في النيوكلتيدات SNPs يعتمد على تقنية قراءة النمط الجيني، ولكن عادة يكون مليونًا أو أكثر. [9] لكل من هذه الأشكال للتغيرات في النيوكلتيدات SNPs، تم إثبات تغير واضح في نسبة ظهور الأليل بين مجموعة الحالة و المجموعة المرجعية.[18] في مثل هذه الحالات، الوحدة الأساسية لتسجيل أحجام التأثير، هي نسبة الاحتمالات (odds ratio). ويقصد بها نسبة احتمالين، في دراساتGWA هما احتمال المرض للأفراد الذين لديهم أليل خاص مميز، واحتمال المرض للذين ليس لديهم هذا الأليل. في حال كون ظهور الأليل في مجموعة الحالة أكثر من المجموعة المرجعية، فإن نسبة الاحتمال تكون أعلى من 1. والعكس صحيح للأليل الأقل ظهورًا. بالإضافة إلى نسبة الاحتمالات، القيمة الاحتمالية (P-value ) تحسب لتحديد أهمية نسبة الاحتمال، باستعمال اختبار مربع كاي (chi-squared test). إيجاد نسبة الاحتمالات التي تزيد عن 1 هو الهدف من دراسات GWA، لأن هذه النسبة تدل على أن هذا التغير في النيوكليوتيد مرتبطٌ بالمرض.[18]

وهناك العديد من الطرق المختلفة عن نهج الحالة المرجعية. ثمة بديل شائع عن الحالة المرجعية في دراسات GWA وهو تحليل البيانات الكمية للنمط الظاهري مثل كمية الدلالات الحيوية (Biomarker)، أو التعبير الجيني  (gene expression). كما يمكن استخدام إحصائيات بديلة مصممة للأنماط السائدة (dominance) أو المتنحية recessive)). ]18[ عادة؛ تتم الحسابات عن طريق برامج المعلوماتية الحيوية (bioinformatics software) مثل(SNPTES) و( PLINK)، والتي تشمل أيضًا العديد من الإحصائيات البديلة.[17][19].

ركزت دراسات GWA المبكرة على تأثير أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs على الأفراد. ومع ذلك، فإنّ الأدلة التجريبية أظهرت أن التفاعلات المعقدة بين اثنين أو أكثر من أشكال التغيرات في النيوكليوتيد SNPs، الرعاف (epistasis)، قد تسهم في الأمراض المعقدة. وبالإضافة إلى ذلك، يحاول الباحثون دمج بيانات دراسات GWA مع البيانات البيولوجية الأخرى مثل شبكة تفاعل البروتين- البروتين(protein-protein interaction network) للوصول إلى نتائج أكثر إفادة.[20][21]

إحدى الخطوات الرئيسية في أغلب دراسات GWA، هي احتساب الأنماط الجينية في أشكال التغيرات في النيوكلتيدات SNPs، وليس على شريحة النمط الوراثي المستخدمة في الدراسة.[22] تزيد هذه العملية بشكل كبير من عدد أشكال التغير في النيوكلتيدات SNPs التي يمكن اختبارها من أجل الارتباط، وتزيد من قوة الدراسة، وتسهل من عملية عرض التحليلات لدراسات GWA عبر مجموعات مخصصة. يتم تصنيف النمط الجيني من خلال الطرق الإحصائية التي جمعت بين بيانات دراسات GWA مع مجموعة مرجعية للصفات الفردانية المدروسة. من إيجابيات هذه الطرق، نشر الصفات الفردانية بين الأفراد على امتداد مسافات قصيرة من تسلسل الأليل الناتج. تتضمن حزم البرامج الحالية الخاصة للنمط الجيني IMPUTTE2 [23],MINimac , Beagle[24] وMaCH.[25]

بالإضافة إلى حسابات الارتباط، من الشائع الأخذ بعين الاعتبار أيًا من المتغيرات التي قد تؤدي إلى خلط النتائج (confound) كالجنس والعمر. ومن المعروف أيضًا أن العديد من الاختلافات الجينية مرتبطة بأصل مكان تواجد هذه الطفرات، الجغرافي والسكاني [26] ولذا ، يجب أن تأخذ الدراسات بعين الاعتبار الخلفيات الجغرافية والأخلاقية، عن طريق التحكم بما يسمى التقسيم الطبقي(population stratification)، وإن فشلت في هذا، تصبح نتائج هذه الدراسات إيجابية خاطئة أو زائفة.[27]

بعد نسبة الاحتمال، تم حساب القيمة الاحتمالية لكل أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs. الطريقة الشائعة هي صنع مخطط مانهاتن. وفي سياق دراسات GWA هذا المخطط يعرض اللوغاريتم السالب للقيمة الاحتمالية لدلالة موقع الجينوم. وهكذا، فإن هذا المخطط يبرز أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs ذات الارتباط الأكثر أهمية، والتي عادة ما تكون على شكل مجموعة من النقاط. من المهم في هذا المخطط تعديل القيمة الاحتمالية القصوى بسبب قضايا التجارب المتعددة، وتختلف القيمة القصوى الفعلية من دراسة لأخرى،[28] ولكن القيمة القصوى التقليدية هي 5×10−8 ،لتكون قادرة على مواجهة مئات الآلاف إلى ملايين أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs .[9] [18]. وتقوم دراسات GWA عادة بالتحليل الأولي في مجموعة اكتشاف متبوعًا بالتحقق من أشكال التغير في النيوكليوتيد SNPs في مجموعة تحقق مستقلة.

3- النتائج

أظهرت النتائج تغيرات في النيوكليوتيد SNPs في الأفراد في مناطق مستقبلات البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة LDL، وعلاقتها بمستوى الكوليسترول المرتبط بالبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة LDL Cholesterol. هذا النوع من الطبعات plot مشابه لطبعة مانهاتن manhatta plot بالنسبة لاستخدامها الرصاص، لكنه يستخدم لجزء محدود من الجينوم. النمط الفرداني Haploblock structure تتم معرفته باستخدام مقياس الألوان، ومستوى العلاقة يتم معرفته عن طريق محور الصادات على اليسار. النقطة في أعلى الوسط تمثل rs73015013 SNP. نلاحظ أن لها موقعًا مرتفعًا في محور الصادات؛ وذلك بسبب أن تغير النيوكليوتيد SNP هذا يفسر بعض التنوع في مستوى الكوليسترول المرتبط بالدهون البروتينية منخفضة الكثافة.

تم إجراء العديد من المحاولات لتدعيم تغيرات النيوكليوتيدات SNPs التي تم الكشف عنها عن طريق دراسات GWA.31. ففي عام 2009، تغيرات النيوكليوتيدات المرتبطة بالأمراض، وصل تعدادها إلى الآلاف. [32]

أول دراسة GWA أجريت في عام 2005، قارنت بين 96 من المرضى بالضمور البقعي المرتبط بالعمر age related mascular degeneration)ARMD)، مع 50 من الأصحاء الذين دُرسوا كمجموعة مرجعية. [33] تم تحديد اثنين من تغيرات النيوكليوتيدات SNPs والذين كان الفريقان مختلفين وبشكل واضح في تحديد الأليل فيهما. هذان التغيران في النيوكليوتيدات SNPs تم تحديد موقعهما في جين يشفر العامل المتمم H complement factor H. وذلك كان اكتشافًا غير متوقع في البحث المتعلق بمرض ARMD.

النتائج التي تم التوصل إليها باستخدام أول دراسة GWA، دفعتنا للقيام بأبحاث وظيفية أخرى، بهدف علاج النظام المتمم لمرض ARMD 34. بحث آخر ذو أهمية تاريخية تم نشره في عام 2007، بعنوان Welcome Trust Case Control Consortium )WTCCC. وهو أكبر بحث GWAS تم إجراؤه. دراسة WTCCC تضمنت 14000 حالة لسبعة أمراض بمعدل 2000 حالة لكل مرض. وهذه الأمراض هي: مرض القلب التاجي، ومرض السكري النوع 1، ومرض السكري النوع 2، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض كرون، والاضطراب ثنائي القطب، وارتفاع ضغط الدم. بالإضافة إلى 3000 من المشتركين كمجموعة مرجعية Control 17. البحث كان ناجحًا في الكشف عن كثير من الجينات الجديدة المرتبطة بهذه الأمراض. [17] [35]

منذ دراسة GWA المهمة هذه، أصبح هناك اتجاهان رئيسان لدراسات GWA 36 : الأول كان دراسات ذات حجم عينة أكبر. ففي عام 2018، العديد من دراسات GWA وصل حجم العينة فيها إلى حوالي مليون مشترك. من ضمنها دراسة GWA عن التحصيل الدراسي، وصل حجم العينة فيها إلى 1.1 مليون. [37] ودراسة عن الأرق تضمنت 1.3 مليون فرد [38]

وسبب هذا الاتجاه لحجم عينات كبير، هو الوصول إلى تتبع دقيق لتغيرات النيوكليوتيدات SNPs الحرجة، والتي يكون لها نسبة احتمال صغيرة، وتنوع قليل في الأليلات alleles.

الاتجاه الآخر لدراسات GWA كان استخدام صفات محددة بدقة، مثل: نسبة الدهون في الدم، ومؤشر الأنسولينblood lipid, proinsulin, biomarker 39 40 . وهذه الصفات تسمى الصفات الوسيطة، حيث أن تحليلها يمكن أن يكون مهمًا في الأبحاث الوظيفية في دراسات GWA. [41]

دراسات GWA مختلفة درست مشتركين ذوي قرابة من الدرجة الأولى مع الأفراد المرضى. وهذا النوع من الدراسة يسمى بدراسات ارتباط الجينوم بالوكالة genome wide association study by proxy 42

نقطة رئيسة تؤخذ بعين الاعتبار عند النقاش بشأن دراسات GWA، هي أن أغلب اختلافات النيوكليوتيدات SNPs التي تم التعرف إليها عن طريقها مرتبطة فقط بظهور مجموعة صغيرة من الأمراض الخطيرة، وبنسبة احتمال قليلة. فنسبة احتمال ظهور هذه الأمراض في المتوسط تساوي 1.33 لكل SNP. وفقط نسبة احتمال القليل منها يمكن أن تصل إلى ما يزيد عن 3. [2] [43] وهذه النسب تعتبر قليلة، حيث إنها لا تفسر الكثير من الاختلافات الوراثية، التي يتم معرفة أغلبها عن طريق دراسة التوائم المتماثلة. [44] فعلى سبيل المثال: من المعروف أن حوالي 80_90% من التنوع في الطول يمكن أن يفسر بناء على الاختلافات الوراثية، لكن دراسات GWA تمكنت من التعرف على القليل فقط من هذه الاختلافات. [44]

4 تطبيقات سريرية

واحدة من تحديات نجاح دراسات GWA المستقبلية، هي تطبيق النتائج لتطوير الأدوية والتشخيص، بتضمين الدراسات الوراثية في عملية تطوير الأدوية، والتركيز على التنوع في الجينات في الحفاظ على الصحة، كمخطط تصميم جديد لتطوير أدوية جديدة وتشخيصات جديدة. [45]

دراسات جديدة استخدمت تغير النيوكليوتيدات SNPs الحرج كعلامة marker لتطوير دقة التشخيص. البعض وجدوا أن دقة التشخيص تطورت، [46] بينما لاحظ الآخرون استفادة قليلة من هذا الاستخدام. [47]

بشكل عام، مشكلة هذه الطريقة هي المقادير القليلة للتأثير الذي تم رصده. تأثير صغير تمت ترجمته في النهاية إلى فصل بسيط بين الحالات والمرجع. وهذا يعد تطويرًا صغيرًا لدقة التشخيص. هناك تطبيقات بديلة لذلك، تعتمد على قدرة دراسات GWA على توضيح فيزيولوجية المرض. [48]

نجاح في هذا المجال له علاقة بتحديد الاختلاف الوراثي المرتبط بالاستجابة للعلاج المضاد لفيروس التهاب الكبد الوبائي c. بالنسبة للنمط الجيني 1 الذي تمت معالجته باستخدام pegylated interferon alpha 2a أو pegylated interferon alpha 2b الذي تم دمجه مع ribavirin، دراسة GWA [49] أظهرت أن تغير نيوكليوتيد SNP بجانب الجين 1L2BB في الإنسان، يشفر مضاد فيروسي للامدا 3 lambda3، له ارتباط باختلاف الاستجابة للعلاج. تقرير آخر أظهر أن نفس هذا الاختلاف الجيني SNP له ارتباط بالتخلص الطبيعي لأصحاب النمط الجيني 1 من فيروس التهاب الكبد الوبائي 1. [50] هذه الاستنتاجات الرئيسة تم استخدامها لتطوير دواء شخصي، وإتاحة الفرصة للأطباء للفصل بين القرارات الطبية تبعًا للنمط الجيني للمرضى. [51]

السعي لتوضيح فيزيولوجية المرض قادت أيضًا لزيادة الاهتمام بالارتباط بين التغير الحرج للنيوكليوتيدات Risk SNPs، والتعبير عن الجينات المجاورة لها. وأطلق على هذا مصطلح التعبير الكمي لمواقع الصفاتexpression quantitative trait loci )eQTL 52. وسبب ظهور هذا المصطلح والاهتمام بهذا المجال هو أن دراسات GWA تحدد التغير الحرج للنيوكليوتيدات SNPs، لكن ليس الجينات الحرجة، وخصوصية هذه الجينات بالنسبة للأدوية المقصودة. كنتيجة؛ دراسات GWA المهمة التي تم إجراؤها في عام 2011، تضمنت تحليل eQTL شاملًا. [53] [54] [55] واحد من أقوى تأثيرات eQTL التي تم رصدها في مجال تحديد التغير الحرج للنيوكليوتيدات SNPs هو موقع SORT1 39. دراسات المتابعة الوظيفية لهذا الموقع باستخدام الحمض النووي الرايبوزي المتداخل الصغير small interfering RNA و الفئران المصممة المعدلة جينيًا gene knockout mice ألقت الضوء على عمليات الأيض للبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة، والتي لها نتائج واستخدامات سريرية مهمة في مجال أمراض القلب والأوعية الدموية. [39][56][57]

 الرجفان الأذيني Atrial Fibrillation

على سبيل المثال؛ تحليل تلوي meta-analysis في عام 2018 أظهر اكتشاف 70 مواقع جديدة في الجينوم لها علاقة بالرجفان الأذيني. لقد عرفت الكثير من الاختلافات المرتبطة مع الجينات المشفرة لعوامل النسخ، مثل TBX3 و TBX5 و NKX2-5 و PITX2 المرتبطة مع تنظيم التوصيلات القلبية، وتعديل قنوات الأيونات، والتطورات القلبية، وتم تحديد جينات جديدة معنية بتسرع القلب (CASQ2)، أو مرتبطة مع تغيير تواصل خلايا العضلة القلبية PKP2 58).

 انفصام الشخصية

بحث آخر استخدم التنبؤ باستخدام تفاعلات البروتينات عالية الدقة HiPPIP. النموذج الحسابي كشف عن 504 من تفاعلات بروتين_بروتين PPIs المرتبطة مع الجينات المرتبطة بانفصام الشخصية.

5- المحددات

لدراسات GWA العديد من القضايا والمحددات التي يجب أخذها بعين الاعتبار بالنسبة لضبط الدقة وتأسيس الدراسات: مثل غياب الحالات واضحة التعريف، والمجموعات المرجعية كذلك، وحجم العينة غير الكافي، واختيار معيار للاختبارات المتعددة، ومعيار لمطابقة المجتمعات، كلها مشاكل شائعة فيما يتعلق بدراسات GWA [3] . بالإضافة إلى ذلك، القضايا الإحصائية للاختبارات المتعددة في هذه الدراسات تشكل عائقًا كبيرًا، بسبب أن العدد الكبير من الاختبارات الإحصائية التي يتم تنفيذها يعطي احتمالية كبيرة للنتائج الإيجابية الكاذبة False positive [3] . وتجاهل مثل هذه القضايا يعتبر جزءًا من المشكلة فيما يتعلق بدراسات GWA [61].

بعض القضايا المهمة يتم تسطيحها في دراسات GWA. دراسة تتبعت تغير النيوكليوتيدات SNPs عند مجموعة من الأشخاص ذوي الأعمار الكبيرة[63]. هذه الدراسة تم التركيز عليها بسبب وجود تعارض في قراءة الجينات بين الحالات والمجموعة المرجعية، مما تسبب في كون الكثير من تغيرات النيوكليوتيدات SNPs تم تحديدها خطأً لتكون مرتبطة مع طول العمر. [63] الدراسة سحبت بعد ذلك، ودراسة أخرى معدلة نشرت. [65]

بالإضافة إلى هذه المشكلات التي يمكن تفاديها، دراسات GWA تعرضت للكثير من النقد الهام، وذلك بسبب ادعائها أن التنوع الجيني الشائع يلعب دورًا كبيرًا في تفسير الاختلاف الوراثي للأمراض الشائعة. [66] هذا الجانب من دراسات GWA جذب النقاد، الذين يعتقدون أن دراسات GWA لا تستحق الإنفاق. [48]

نقد آخر لدراسات GWA يقول إنه بالنسبة للتنوع الواسع في استجابات الأفراد، فإن آلية حدوث المرض تلغي تأثير الجينات واختلافاتها المرتبطة مع المرض. [67]

بالإضافة إلى ذلك، دراسات GWA التي تحدد الاختلافات الحرجة في النيوكليوتيدات SNPs، تفعل ذلك للمجتمعات التي تم إجراء التحليل لها، وأغلب دراسات GWA تشتق من قواعد البيانات الأوروبية. وهناك نقصٌ في ترجمة تحديد التغير الحرج للنيوكليوتيدات SNPs للمجتمعات غير الأوروبية. [68] استراتيجية بديلة لتجنب هذه السلبية تضمّن تحليل الترابط Linkage analysis مع الدراسة. [69] [70]

حديثًا، الأسعار المنخفضة لقراءة الجينوم الكامل أيضًا قدمت بديلًا واقعيًا؛ وهو دراسات GWA المعتمدة على تسلسل النمط الجيني genotype array. اعتبار هذه الطريقة الجديدة من دراسات GWA ما زال قيد المناقشة، حيث إن الإنتاجية العالية في هذه الطريقة تملك القدرة على تجاوز العديد من سلبيات دراسات GWA الاعتيادية.[71]

6- رسم الخرائط

يعتمد تسلسل النمط الجيني genotype array المصمم لدراسات GWA على اختلال التوازن الارتباطي لإعطاء تغطية للجينوم الكامل عن طريق قراءة جينات مجموعة ثانوية من المتغيرات. بسبب ذلك، الاختلافات المتغيرة المرتبطة غالبًا لا تكون الاختلافات الحقيقية المسببة. المناطق المتغيرة يمكن أن تحتوي مئات التغيرات التي تمتد عبر مناطق واسعة وتحيط بكثير من الجينات المختلفة. وهذا يجعل دراسات مواقع GWA أصعب.

الخرائط المبسطة fine mapping هي طريقة لتصفية هذه القوائم من الاختلافات المرتبطة إلى أخرى موثوقة أكثر يمكن أن تتضمن الاختلافات المسببة.

رسم الخرائط يحتاج كل الاختلافات في المناطق المرتبطة لتتم قراءة الجينات لها، باستخدام تغطية كثيفة، وهو ضابط قوي يؤدي إلى قراءة الجينات بجودة عالية، وبعينة ذات حجم كبير، كافية لفصل الإشارات التي لها ارتباط كبير. هناك طرق كثيرة للقيام برسم الخرائط، وكلها تقدم احتمالًا مسبقًا أن الاختلاف في الموقع هو المسبب. ولأن متطلبات هذه الطريقة تكون غالبًا صعبًا الإيفاء بها، هناك فقط أمثلة محدودة لهذه الطرق وتطبيقاتها.

7 المصادر والمراجع:

1- Ikram MK, Sim X, Xueling S, Jensen RA, Cotch MF, Hewitt AW, et al. (October 2010). McCarthy MI (ed.). “Four novel Loci (19q13, 6q24, 12q24, and 5q14) influence the microcirculation in vivo”. PLoS Genetics. 6 (10): e1001184. doi:10.1371/journal.pgen.1001184. PMC 2965750. PMID 21060863.
2-^ Jump up to:a b Manolio TA (July 2010). “Genomewide association studies and assessment of the risk of disease”. The New England Journal of Medicine. 363 (2): 166–76. doi:10.1056/NEJMra0905980. PMID 20647212.
3-^ Jump up to:a b c Pearson TA, Manolio TA (March 2008). “How to interpret a genome-wide association study”. JAMA. 299 (11): 1335–44. doi:10.1001/jama.299.11.1335. PMID 18349094.
4-^ “Genome-Wide Association Studies”. National Human Genome Research Institute.
5-^ Ozaki, K (2002). “Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction”. Nature Genetics. 19: 212–219.
6-^ Klein RJ, Zeiss C, Chew EY, Tsai JY, Sackler RS, Haynes C, Henning AK, SanGiovanni JP, Mane SM, Mayne ST, Bracken MB, Ferris FL, Ott J, Barnstable C, Hoh J (April 2005). “Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration”. Science. 308(5720): 385–9. doi:10.1126/science.1109557. PMC 1512523. PMID 15761122.
7-^ “GWAS Catalog: The NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies”. European Molecular Biology Laboratory. European Molecular Biology Laboratory. Retrieved 18 April 2017.
8-^ Noble, Denis (July 2018). “Central Dogma or Central Debate?”. Physiology. 33 (4): 246–249. doi:10.1152/physiol.00017.2018. PMID 29873598.
9-^ Jump up to:a b c Bush WS, Moore JH (2012). Lewitter F, Kann M (eds.). “Chapter 11: Genome-wide association studies”. PLoS Computational Biology. 8 (12): e1002822. doi:10.1371/journal.pcbi.1002822. PMC 3531285. PMID 23300413.
10-^ Jump up to:a b c Strachan T, Read A (2011). Human Molecular Genetics (4th ed.). Garland Science. pp. 467–495. ISBN 978-0-8153-4149-9.
11-^ “Online Mendelian Inheritance in Man”. Archived from the original on 5 December 2011. Retrieved 2011-12-06.
12-^ Jump up to:a b Altmüller J, Palmer LJ, Fischer G, Scherb H, Wjst M (November 2001). “Genomewide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find”. American Journal of Human Genetics. 69 (5): 936–50. doi:10.1086/324069. PMC 1274370. PMID 11565063.
13-^ Risch N, Merikangas K (September 1996). “The future of genetic studies of complex human diseases”. Science. 273 (5281): 1516–7. doi:10.1126/science.273.5281.1516. PMID 8801636.
14-^ Greely HT (2007). “The uneasy ethical and legal underpinnings of large-scale genomic biobanks”. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 8: 343–64. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115721. PMID 17550341.
15-^ The International HapMap Project, Gibbs RA, Belmont JW, Hardenbol P, Willis TD, Yu F, Yang H, Ch’Ang LY, Huang W (December 2003). “The International HapMap Project”(PDF). Nature. 426 (6968): 789–96. doi:10.1038/nature02168. hdl:2027.42/62838. PMID 14685227.
16-^ Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO (October 1995). “Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray”. Science. 270 (5235): 467–70. doi:10.1126/science.270.5235.467. PMID 7569999.
17-^ Jump up to:a b c d Wellcome Trust Case Control Consortium, Burton PR (June 2007). “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls”. Nature. 447 (7145): 661–78. doi:10.1038/nature05911. PMC 2719288. PMID 17554300.
18-^ Jump up to:a b c d Clarke GM, Anderson CA, Pettersson FH, Cardon LR, Morris AP, Zondervan KT (February 2011). “Basic statistical analysis in genetic case-control studies”. Nature Protocols. 6 (2): 121–33. doi:10.1038/nprot.2010.182. PMC 3154648. PMID 21293453.
19-^ Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PI, Daly MJ, Sham PC (September 2007). “PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses”. American Journal of Human Genetics. 81 (3): 559–75. doi:10.1086/519795. PMC 1950838. PMID 17701901.
20-^ Ayati M, Erten S, Chance MR, Koyutürk M (December 2015). “MOBAS: identification of disease-associated protein subnetworks using modularity-based scoring”. EURASIP Journal on Bioinformatics & Systems Biology. 2015 (1): 7. doi:10.1186/s13637-015-0025-6. PMC 5270451. PMID 28194175.
21-^ Ayati M, Koyutürk M (1 January 2015). Assessing the Collective Disease Association of Multiple Genomic Loci. Proceedings of the 6th ACM Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics. BCB ’15. New York, NY, USA: ACM. pp. 376–385. doi:10.1145/2808719.2808758. ISBN 978-1-4503-3853-0.
22-^ Marchini J, Howie B (July 2010). “Genotype imputation for genome-wide association studies”. Nature Reviews. Genetics. 11 (7): 499–511. doi:10.1038/nrg2796. PMID 20517342.
23-^ Howie B, Marchini J, Stephens M (November 2011). “Genotype imputation with thousands of genomes”. G3. 1 (6): 457–70. doi:10.1534/g3.111.001198. PMC 3276165. PMID 22384356.
24-^ Browning BL, Browning SR (February 2009). “A unified approach to genotype imputation and haplotype-phase inference for large data sets of trios and unrelated individuals”. American Journal of Human Genetics. 84 (2): 210–23. doi:10.1016/j.ajhg.2009.01.005. PMC 2668004. PMID 19200528.
25-^ Li Y, Willer CJ, Ding J, Scheet P, Abecasis GR (December 2010). “MaCH: using sequence and genotype data to estimate haplotypes and unobserved genotypes”. Genetic Epidemiology. 34 (8): 816–34. doi:10.1002/gepi.20533. PMC 3175618. PMID 21058334.
26-^ Novembre J, Johnson T, Bryc K, Kutalik Z, Boyko AR, Auton A, Indap A, King KS, Bergmann S, Nelson MR, Stephens M, Bustamante CD (November 2008). “Genes mirror geography within Europe”. Nature. 456 (7218): 98–101. doi:10.1038/nature07331. PMC 2735096. PMID 18758442.
27-^ Charney, Evan (1 December 2016). “Genes, behavior, and behavior genetics”. Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. 8 (1–2): e1405. doi:10.1002/wcs.1405. hdl:10161/13337. ISSN 1939-5078. PMID 27906529.
28-^ Wittkowski KM, Sonakya V, Bigio B, Tonn MK, Shic F, Ascano M, Nasca C, Gold-Von Simson G (January 2014). “A novel computational biostatistics approach implies impaired dephosphorylation of growth factor receptors as associated with severity of autism”. Translational Psychiatry. 4 (1): e354. doi:10.1038/tp.2013.124. PMC 3905234. PMID 24473445.
29-^ Barsh GS, Copenhaver GP, Gibson G, Williams SM (July 2012). “Guidelines for genome-wide association studies”. PLoS Genetics. 8 (7): e1002812. doi:10.1371/journal.pgen.1002812. PMC 3390399. PMID 22792080.
30-^ Sanna S, Li B, Mulas A, Sidore C, Kang HM, Jackson AU, et al. (July 2011). Gibson G (ed.). “Fine mapping of five loci associated with low-density lipoprotein cholesterol detects variants that double the explained heritability”. PLoS Genetics. 7 (7): e1002198. doi:10.1371/journal.pgen.1002198. PMC 3145627. PMID 21829380.
31-^ Hindorff LA, Sethupathy P, Junkins HA, Ramos EM, Mehta JP, Collins FS, Manolio TA (June 2009). “Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (23): 9362–7. doi:10.1073/pnas.0903103106. PMC 2687147. PMID 19474294.
32-^ Johnson AD, O’Donnell CJ (January 2009). “An open access database of genome-wide association results”. BMC Medical Genetics. 10: 6. doi:10.1186/1471-2350-10-6. PMC 2639349. PMID 19161620.
33-^ Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, Scott WK, Olson LM, Gallins P, Spencer KL, Kwan SY, Noureddine M, Gilbert JR, Schnetz-Boutaud N, Agarwal A, Postel EA, Pericak-Vance MA (April 2005). “Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration”. Science. 308 (5720): 419–21. doi:10.1126/science.1110359. PMID 15761120.
34-^ Fridkis-Hareli M, Storek M, Mazsaroff I, Risitano AM, Lundberg AS, Horvath CJ, Holers VM (October 2011). “Design and development of TT30, a novel C3d-targeted C3/C5 convertase inhibitor for treatment of human complement alternative pathway-mediated diseases”. Blood. 118 (17): 4705–13. doi:10.1182/blood-2011-06-359646. PMC 3208285. PMID 21860027.
35-^ “Largest ever study of genetics of common diseases published today” (Press release). Wellcome Trust Case Control Consortium. 6 June 2007. Retrieved 19 June 2008.
36-^ Ioannidis JP, Thomas G, Daly MJ (May 2009). “Validating, augmenting and refining genome-wide association signals”. Nature Reviews. Genetics. 10 (5): 318–29. doi:10.1038/nrg2544. PMID 19373277.
37- Lee JJ, Wedow R, Okbay A, Kong E, Maghzian O, Zacher M, Nguyen-Viet TA, Bowers P, Sidorenko J, Karlsson Linnér R, et al. (July 2018). “Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals”. Nature Genetics. 50 (8): 1112–1121. doi:10.1038/s41588-018-0147-3. PMC 6393768. PMID 30038396. Archived from the original on 5 May 2019.
38-^ Jansen PR, Watanabe K, Stringer S, Skene N, Bryois J, Hammerschlag AR, et al. (January 2018). “Genome-wide Analysis of Insomnia (N=1,331,010) Identifies Novel Loci and Functional Pathways”. doi:10.1101/214973.
39-^ Jump up to:a b c Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S, Musunuru K, Schadt EE, et al. (January 2009). “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia”. Nature Genetics. 41 (1): 56–65. doi:10.1038/ng.291. PMC 2881676. PMID 19060906.
40-^ Strawbridge RJ, Dupuis J, Prokopenko I, Barker A, Ahlqvist E, Rybin D, et al. (October 2011). “Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes”. Diabetes. 60 (10): 2624–34. doi:10.2337/db11-0415. PMC 3178302. PMID 21873549.
41-^ Danesh J, Pepys MB (November 2009). “C-reactive protein and coronary disease: is there a causal link?”. Circulation. 120 (21): 2036–9. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907212. PMID 19901186.
42-^ Liu JZ, Erlich Y, Pickrell JK (March 2017). “Case-control association mapping by proxy using family history of disease”. Nature Genetics. 49 (3): 325–331. doi:10.1038/ng.3766. PMID 28092683.
43-^ Ku CS, Loy EY, Pawitan Y, Chia KS (April 2010). “The pursuit of genome-wide association studies: where are we now?”. Journal of Human Genetics. 55 (4): 195–206. doi:10.1038/jhg.2010.19. PMID 20300123.
44^ Jump up to:a b Maher B (November 2008). “Personal genomes: The case of the missing heritability”. Nature. 456 (7218): 18–21. doi:10.1038/456018a. PMID 18987709.
45-^ Iadonato SP, Katze MG (September 2009). “Genomics: Hepatitis C virus gets personal”. Nature. 461 (7262): 357–8. doi:10.1038/461357a. PMID 19759611.
46-^ Muehlschlegel JD, Liu KY, Perry TE, Fox AA, Collard CD, Shernan SK, Body SC (September 2010). “Chromosome 9p21 variant predicts mortality after coronary artery bypass graft surgery”. Circulation. 122 (11 Suppl): S60–5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.924233. PMC 2943860. PMID 20837927.
47-^ Paynter NP, Chasman DI, Paré G, Buring JE, Cook NR, Miletich JP, Ridker PM (February 2010). “Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in women”. JAMA. 303 (7): 631–7. doi:10.1001/jama.2010.119. PMC 2845522. PMID 20159871.
48-^ Jump up to:a b Couzin-Frankel J (June 2010). “Major heart disease genes prove elusive”. Science. 328 (5983): 1220–1. doi:10.1126/science.328.5983.1220. PMID 20522751.
49-^ Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (September 2009). “Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance”. Nature. 461 (7262): 399–401. doi:10.1038/nature08309. PMID 19684573.
50-^ Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O’Huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP, McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M (October 2009). “Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus”. Nature. 461 (7265): 798–801. doi:10.1038/nature08463. PMC 3172006. PMID 19759533.
51-^ Lu YF, Goldstein DB, Angrist M, Cavalleri G (July 2014). “Personalized medicine and human genetic diversity”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 4 (9): a008581. doi:10.1101/cshperspect.a008581. PMC 4143101. PMID 25059740.
52-^ Folkersen L, van’t Hooft F, Chernogubova E, Agardh HE, Hansson GK, Hedin U, Liska J, Syvänen AC, Paulsson-Berne G, Paulssson-Berne G, Franco-Cereceda A, Hamsten A, Gabrielsen A, Eriksson P (August 2010). “Association of genetic risk variants with expression of proximal genes identifies novel susceptibility genes for cardiovascular disease”. Circulation: Cardiovascular Genetics. 3 (4): 365–73. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.948935. PMID 20562444.
53-^ Bown MJ, Jones GT, Harrison SC, Wright BJ, Bumpstead S, Baas AF, et al. (November 2011). “Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1”. American Journal of Human Genetics. 89 (5): 619–27. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.002. PMC 3213391. PMID 22055160.
54-^ Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium (March 2011). “A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease”. Nature Genetics. 43 (4): 339–44. doi:10.1038/ng.782. PMC 3190399. PMID 21378988.
55-^ Johnson T, Gaunt TR, Newhouse SJ, Padmanabhan S, Tomaszewski M, Kumari M, et al. (December 2011). “Blood pressure loci identified with a gene-centric array”. American Journal of Human Genetics. 89 (6): 688–700. doi:10.1016/j.ajhg.2011.10.013. PMC 3234370. PMID 22100073.
56-^ Dubé JB, Johansen CT, Hegele RA (June 2011). “Sortilin: an unusual suspect in cholesterol metabolism: from GWAS identification to in vivo biochemical analyses, sortilin has been identified as a novel mediator of human lipoprotein metabolism”. BioEssays. 33(6): 430–7. doi:10.1002/bies.201100003. PMID 21462369.
57-^ Bauer RC, Stylianou IM, Rader DJ (April 2011). “Functional validation of new pathways in lipoprotein metabolism identified by human genetics”. Current Opinion in Lipidology. 22 (2): 123–8. doi:10.1097/MOL.0b013e32834469b3. PMID 21311327.
58-^ Roselli C, Chafin M, Weng L (2018). “Multi-ethnic genome-wide association study for atrial fibrillation”. Nature Genetics. 50 (9): 1225–1233. doi:10.1038/s41588-018-0133-9. PMC 6136836. PMID 29892015.
59-^ Ganapathiraju MK, Thahir M, Handen A, Sarkar SN, Sweet RA, Nimgaonkar VL, Loscher CE, Bauer EM, Chaparala S (27 April 2016). “Schizophrenia interactome with 504 novel protein-protein interactions”. NPJ Schizophrenia. 2: 16012. doi:10.1038/npjschz.2016.12. PMC 4898894. PMID 27336055. Lay summary – psychcentral.com.
60-^ Ganapathiraju M, Chaparala S, Lo C (April 2018). “F200. Elucidating The Role Of Cilia In Neuropsychiatric Diseases Through Interactome Analysis”. Schizophrenia Bulletin. 44(suppl_1): S298–9. doi:10.1093/schbul/sby017.731. PMC 5887623.
61-^ Pickrell J, Barrett J, MacArthur D, Jostins L (23 November 2011). “Size matters, and other lessons from medical genetics”. Genomes Unzipped. Retrieved 7 December 2011.
62^ Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Perls TT (July 2010). “Genetic signatures of exceptional longevity in humans”. Science. 2010. doi:10.1126/science.1190532. PMC 3261167. PMID 20595579. (Retracted)
63-^ MacArthur D (8 July 2010). “Serious flaws revealed in “longevity genes” study”. Wired. Retrieved 7 December 2011.
64-^ Sebastiani P, Solovieff N, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Perls TT (July 2011). “Retraction”. Science. 333 (6041): 404. doi:10.1126/science.333.6041.404-a. PMID 21778381.
65-^ Sebastiani P, Solovieff N, Dewan AT, Walsh KM, Puca A, Hartley SW, Melista E, Andersen S, Dworkis DA, Wilk JB, Myers RH, Steinberg MH, Montano M, Baldwin CT, Hoh J, Perls TT (18 January 2012). “Genetic signatures of exceptional longevity in humans”. PLOS One. 7(1): e29848. doi:10.1371/journal.pone.0029848. PMC 3261167. PMID 22279548.
66-^ Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J (January 2012). “Five years of GWAS discovery”. American Journal of Human Genetics. 90 (1): 7–24. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.029. PMC 3257326. PMID 22243964.
67-^ Santolini M, Romay MC, Yukhtman CL, Rau CD, Ren S, Saucerman JJ, Wang JJ, Weiss JN, Wang Y, Lusis AJ, Karma A (24 February 2018). “A personalized, multiomics approach identifies genes involved in cardiac hypertrophy and heart failure”. NPJ Systems Biology and Applications. 4 (1): 12. doi:10.1038/s41540-018-0046-3. PMC 5825397. PMID 29507758.
68-^ Rosenberg NA, Huang L, Jewett EM, Szpiech ZA, Jankovic I, Boehnke M (May 2010). “Genome-wide association studies in diverse populations”. Nature Reviews. Genetics. 11(5): 356–66. doi:10.1038/nrg2760. PMC 3079573. PMID 20395969.
69-^ Sham PC, Cherny SS, Purcell S, Hewitt JK (May 2000). “Power of linkage versus association analysis of quantitative traits, by use of variance-components models, for sibship data”. American Journal of Human Genetics. 66 (5): 1616–30. doi:10.1086/302891. PMC 1378020. PMID 10762547.
70-^ Borecki IB (2006). “Linkage and Association Studies”. Encyclopedia of Life Sciences. eLS. John Wiley & Sons, Ltd. doi:10.1038/npg.els.0005483. ISBN 9780470015902.
71-^ Visscher PM, Goddard ME, Derks EM, Wray NR (May 2012). “Evidence-based psychiatric genetics, AKA the false dichotomy between common and rare variant hypotheses”. Molecular Psychiatry. 17 (5): 474–85. doi:10.1038/mp.2011.65. PMID 21670730.