الاسم: براء جهاد مشة
الأستاذ المشرف: د.محمد سعادة

 

إن ديسي كربوكسيل الهستئين ( HDC ) :ـ هو إنزيم مسؤول عن تحفيز إزالة كربوكسيل الهستيدين لتشكيل الهستامين .

في الثدييات  يعد الهستامين أميناً حيوياً له أدوار تنظيمية في النقل العصبي ،وإفراز حمض المعدة و الاستجابة المناعية . [1] [2] يعدّ  الهستيدين ديكاربوكسيلاز العضو الوحيد في مسار تخليق الهستامين ، حيث ينتج الهستامين في تفاعل من خطوة واحدة.

لا يمكن أن يتولد الهستامين عن طريق أي إنزيم معروف آخر. [3] لذلك فإن HDC هو المصدر الرئيسي للهستامين في معظم حالات الثدييات و حقيقيات النوى،  يستخدم الإنزيم عاملا  مساعدًا  لبيريدوكسال 5 فوسفات (PLP) ، في تشابه مع العديد من  الأحماض الأمينية للكربوكسيل. [4] [5] تشترك حقيقيات النوى، بالإضافة إلى  البكتيريا سالبة الجرام  في HDC شائع ، في حين أن البكتيريا الموجبة الجرام تستخدم  HDC غير مرتبط البيروفلول المتطور  [6] في البشر، يتم ترميز ديسي كربوكسيلاز الهيستدين بواسطة جين HDC  . [2] [7]

الهيكل

الهستيدين ديكاربوكسيلاز: هو مجموعة ديكاربوكسيلاز التي تعتمد على البيروكسيل المجموعة الثانية، جنبا إلى جنب مع ديكاربوكسيلاز العطرية- L- الأحماض الأمينية ، وديكربوكسيلاز التيروزين،  ويتم التعبير عن HDC على أنه ببتيد 74 كيلو دالتون وهو غير وظيفي إنزيمي. [8] [9] فقط بعد المعالجة  يصبح الإنزيم نشطًا،  تتكون هذه المعالجة من اقتطاع جزء كبير من سلسلة البروتين C الطرفية، مما يقلل من الوزن الجزيئي للببتيد إلى 54 كيلو دالتون.

يوجد ديسي كربوكسيل الهيستدين كصاحب متجانس متماثل ، مع استقرار العديد من الأحماض الأمينية من السلسلة المتعارضة ذات الصلة في موقع HDC النشط . في حالة استراحة HDC، يرتبط PLP  تساهمياً في قاعدة شيف ليسين 305، ويتم تثبيته بواسطة عدة روابط هيدروجينية للأحماض الأمينية القريبة الأسبارتات 273، والسيرين 151 وسلسلة السلسلة المقابلة سيرين 354. [8] HDC يحتوي على العديد من المناطق التي هي بالتتابع و مماثلة هيكلياً لتلك الموجودة في عدد من ديكاربوكسيلاز الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال.[10] وهذا واضح بشكل خاص فيه المنطقة المجاورة  من الموقع النشط ليسين [11]305

آلية العمل

HDC decarboxylates  الهيستدمين من خلال استخدام العامل المساعد ملزمة في البداية في قاعدة شيف PLP ليسين 305. [12] يبدأ الهستيدين رد الفعل عن طريق إزاحة ليسين 305 وتشكيل الأديمين مع ترك مجموعة الكربوكسيل الهيستيدين الركيزة، مكونة ثاني أكسيد الكربون .

 هذه هي الخطوة التي تحدد معدل العملية كلها، وتتطلب طاقة تنشيط تبلغ 17.6 كيلو كالوري / مول[13] وتناسب دورانها التجريبي عند 1.73 بعد حدوث نزع الكربوكسيل [14]، يتم توسط الـ PLP الوسيط بواسطة التيروزين 334 من الوحدة الفرعية الثانية. يتوسط البروتون في جزيء الماء وهو سريع للغاية وأيضًا خارجي للغاية. [13]،  أخيرًا يعيد PLP تشكيل قاعدته شيف الأصلية في ليسين 305 ، ويتم إطلاق الهستامين.

هذه الآلية تشبه إلى حد كبير تلك المستخدمة من قبل decarboxylases الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال على وجه الخصوص، الوسيط الألديمين هو سمة شائعة لجميع المركبات decarboxylases المعروفة التي تعتمد على PLP. [15] HDC هي محددة للغاية لركيزة الهستيدين. [16]

الصلة البيولوجية

الهستامين هو أمين حيوي مهم يدير العديد من العمليات الفسيولوجية.
الهستيدين ديكاربوكسيلاز هو المصدر البيولوجي الرئيسي للهستامين.

هناك أربعة مستقبلات مختلفة للهستامين ، H 1 ، H 2 ، H 3 و H 4 ، كل منها يحمل أهمية بيولوجية مختلفة.[3] H 1 ينظم عدة وظائف من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، بما في ذلك إيقاع الساعة البيولوجية، درجة حرارة الجسم و الشهية. [17] H 2 نتائج التنشيط في إفراز حمض المعدة واسترخاء العضلات الملساء. [18] [19] يتحكم H 3 في دوران الهستامين عن طريق تثبيط ردود الفعل على تخليق الهستامين وإطلاقه.[20] وأخيرا، H 4 يلعب دوراً في التسمم الكيميائي للخلايا البدنية وإنتاج السكتوكينات. [17]

في البشر، يتم التعبير عن HDC في المقام الأول في الخلايا البدينة و الخلايا الحبيبية القاعدية، تبعا لذلك تحتوي هذه الخلايا على أعلى تركيزات حبيبات الهيستامين في الجسم .

 كما يوجد الهستامين الذي لا يحتوي على الخلايا البدينة في المخ، حيث يتم استخدامه كناقل عصبي . [21]

الأهمية السريرية

مضادات الهيستامين هي نوع من الأدوية المصممة لتقليل الآثار غير المرغوب فيها للهستامين في الجسم. مضادات الهيستامين التقليدية تمنع مستقبلات الهستامين المحددة ، وهذا يتوقف على الغرض الفسيولوجي الذي تخدمه. على سبيل المثال، ديفينهيدرامين ( بينادريل ™) والأهداف ويثبط مستقبلات الهستامين  H1 لتخفيف الأعراض من الحساسية . [24] يمكن تصور استخدام مثبطات إنزيم ديكاربوكسيل الهستامين كمضادات للهستامين غير التقليدية .

وقد ثبت أن التريتوكوالين ، وكذلك العديد من الكاتيكين ، مثل epigallocatechin-3-gallate ، وهو مكون رئيسي في الشاي الأخضر ، يستهدف HDC والخلايا المنتجة للهستامين، والحد من مستويات الهستامين  وتوفير المضادة للالتهابات ، مضادة للأورام . [25]

لوحظت طفرات في جين الهستوكسيد ديكاربوكسيلاز في عائلة واحدة مصابة بمتلازمة توريت (TS) ولا يعتقد أنها مسؤولة عن معظم حالات               [ 26] TS

المراجع

1^ Epps HM (1945). “Studies on bacterial amino-acid decarboxylases: 4. l(-)-histidine decarboxylase from Cl. welchii Type A”. The Biochemical Journal. 39 (1): 42–6. doi:10.1042/bj0390042. PMC 1258146. PMID 16747851.

2^  “Entrez Gene: histidine decarboxylase”.

3^  Shahid, Mohammad (2009). “Histamine, Histamine Receptors, and their Role in Immunomodulation: An Updated Systematic Review” (PDF). The Open Immunology Journal. 2: 9–41. doi:10.2174/1874226200902010009.

4^ Riley WD, Snell EE (October 1968). “Histidine decarboxylase of Lactobacillus 30a. IV. The presence of covalently bound pyruvate as the prosthetic group”. Biochemistry. 7 (10): 3520–8. doi:10.1021/bi00850a029. PMID 5681461.

5^ Rosenthaler J, Guirard BM, Chang GW, Snell EE (July 1965). “Purification and properties of histidine decarboxylase from Lactobacillus 30a”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 54 (1): 152–8. doi:10.1073/pnas.54.1.152. PMC 285813. PMID 5216347.

6^ Kimura B, Takahashi H, Hokimoto S, Tanaka Y, Fujii T (August 2009). “Induction of the histidine decarboxylase genes of Photobacterium damselae subsp. damselae (formally P. histaminum) at low pH”. Journal of Applied Microbiology. 107 (2): 485–97. doi:10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x. PMID 19302297.

7^ Bruneau G, Nguyen VC, Gros F, Bernheim A, Thibault J (November 1992). “Preparation of a rat brain histidine decarboxylase (HDC) cDNA probe by PCR and assignment of the human HDC gene to chromosome 15”. Human Genetics. 90 (3): 235–8. doi:10.1007/bf00220068. PMID 1487235.

8^  Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (August 2012). “Structural study reveals that Ser-354 determines substrate specificity on human histidine decarboxylase”. The Journal of Biological Chemistry. 287 (34): 29175–83. doi:10.1074/jbc.M112.381897. PMC 3436558. PMID 22767596.

9^ Nitta, Yoko (2010). “Expression of recombinant human histidine decarboxylase with full length and C-terminal truncated forms in yeast and bacterial cells” (PDF). J. Biol. Macromol. 10.

10^ Jackson, F. Rob (1990-10-01). “Prokaryotic and eukaryotic pyridoxal-dependent decarboxylases are homologous”. Journal of Molecular Evolution. 31 (4): 325–329. doi:10.1007/BF02101126. ISSN 0022-2844.

11^ Sandmeier E, Hale TI, Christen P (May 1994). “Multiple evolutionary origin of pyridoxal-5′-phosphate-dependent amino acid decarboxylases”. European Journal of Biochemistry. 221 (3): 997–1002. doi:10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x. PMID 8181483.

12^  Wu F, Yu J, Gehring H (March 2008). “Inhibitory and structural studies of novel coenzyme-substrate analogs of human histidine decarboxylase”. FASEB Journal. 22(3): 890–7. doi:10.1096/fj.07-9566com. PMID 17965265.

13^  Fernandes HS, Ramos MJ, Cerqueira NM (July 2017). “The Catalytic Mechanism of the Pyridoxal-5′-phosphate-Dependent Enzyme, Histidine Decarboxylase: A Computational Study”. Chemistry. 23 (38): 9162–9173. doi:10.1002/chem.201701375. PMID 28613002.

14^ Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (August 2012). “Structural study reveals that Ser-354 determines substrate specificity on human histidine decarboxylase”. The Journal of Biological Chemistry. 287 (34): 29175–83. doi:10.1074/jbc.m112.381897. PMC 3436558. PMID 22767596.

15^ “Pyridoxal phosphate-dependent decarboxylase”. InterPro.

16^ Toney MD (January 2005). “Reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes”. Archives of Biochemistry and Biophysics. Highlight issue on Enzyme Mechanisms. 433(1): 279–87. doi:10.1016/j.abb.2004.09.037. PMID 15581583.

17^  Panula P, Chazot PL, Cowart M, Gutzmer R, Leurs R, Liu WL, Stark H, Thurmond RL, Haas HL (July 2015). “International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histamine Receptors”. Pharmacological Reviews. 67(3): 601–55. doi:10.1124/pr.114.010249. PMC 4485016. PMID 26084539.

18^ Canonica GW, Blaiss M (February 2011). “Antihistaminic, anti-inflammatory, and antiallergic properties of the nonsedating second-generation antihistamine desloratadine: a review of the evidence”. The World Allergy Organization Journal. 4 (2): 47–53. doi:10.1097/WOX.0b013e3182093e19. PMC 3500039. PMID 23268457.

19^ Hill, S.J. (1997). “Classification of Histamine Receptors”. Pharmacological Reviews. 49: 253–278 – via ASPET.

20^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (November 1990). “Identification of two H3-histamine receptor subtypes”. Molecular Pharmacology. 38 (5): 610–3. PMID 2172771.

21^Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB (2012-01-01). “Histamine neurons in the tuberomamillary nucleus: a whole center or distinct subpopulations?”. Frontiers in Systems Neuroscience. 6: 33. doi:10.3389/fnsys.2012.00033. PMC 3343474. PMID 22586376.

22^ August TF, Musson DG, Hwang SS, Duggan DE, Hooke KF, Roman IJ, Ferguson RJ, Bayne WF (August 1985). “Bioanalysis and disposition of alpha-fluoromethylhistidine, a new histidine decarboxylase inhibitor”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 74 (8): 871–5. doi:10.1002/jps.2600740814. PMID 4032273.

23^ Lane RS, Manning JM, Snell EE (September 1976). “Histidine decarboxylase of Lactobacillus 30a: inactivation and active-site labeling by L-histidine methyl ester”. Biochemistry. 15 (19): 4180–5. doi:10.1021/bi00664a008. PMID 963031.

24^ “Diphenhydramine Hydrochloride”. Drugs.com.

25^ Melgarejo E, Medina MA, Sánchez-Jiménez F, Urdiales JL (September 2010). “Targeting of histamine producing cells by EGCG: a green dart against inflammation?”. Journal of Physiology and Biochemistry. 66 (3): 265–70. doi:10.1007/s13105-010-0033-7. PMID 20652470.

26^ “Online Mendelian Inheritance in Man: histidine decarboxylase”.