ترجمة: وسن مرتضى ورهف حاج أسعد

الأستاذ المشرف: أ. د. جمال شريف


تُعرف الالتهابات المثبطة لمستقبلات “NMDA” الدماغية بالتهابات الأجسام المضادة لمستقبلات “NMDA”، ويعد شكلًا من أشكال التهاب الدماغ الحاد الذي من الممكن أن يكون قاتلًا؛ إلّا أن نسبة التعافي منه عالية عندما يخضع المريض للعلاج. وتسبب هذه الالتهابات هجوم من جهاز المناعة، الذي يستهدف وحدة NR1 من مستقبل الـ NMDA (مستقبل ن-مثيل-د-أسبارتات).[1] وتكون الحالة مصحوبة بالأورام السرطانية، وأغلبها يكون من الورم المسخي أو (التيراتوما) في المبايض. ومع ذلك فإن الكثير من الحالات لا تكون مصحوبة بالأورام.[2] وقد عرف هذا المرض وسمي رسمياً من جوزيف دلماو (Josep Dalmau) وزملائه في عام 2007.[3]

العلامات والأعراض

قبل تطور الطب ومعرفة الأعراض المحددة للإلتهابات المثبطة لمستقبلات NMDA الدماغية، واجه الكثير من الأشخاص أعراض مبكرة مثل الصداع، وأعراضًا مشابهة للإنفلونزا أو أعراضًا مشابهة لعدوى الجهاز التنفسي العلوي. هذه الأعراض قد تظهر لأسابيع أو أشهر قبل البداية الفعلية للمرض.[1] ويتطور المرض بمعدلات مختلفة وتظهر على الشخص المصاب مجموعة من الأعراض العصبية بعد ظهور الأعراض المبكرة.

وتختلف الأعراض قليلًا بين الأطفال والبالغين خلال المرحلة الأولى من المرض، وتعد تغيرات السلوك أكثر عرض شائع بين المجموعتين. وهذه التغيرات تشمل التهيُّج (Agitation)، وجنون العظمة (Paranoia)، والذهان، والسلوك العنيف، وضعف الإدراك، وخلل في الذاكرة، ومشكلات في النطق مثل فقدان القدرة على الكلام (Aphasia) والتلعثم أو الخرس.[4][5] ومن المظاهر الأخرى الشائعة في بداية المرض: نوبات الصرع، وتحركات شاذة وغريبة في الشفاه والفم، وأيضًا تشمل حركة أقدام تبديلية، وحركة يدين تشبه العزف على البيانو. وتظهر أعراض المرض كالأمراض النفسية، مما يؤدي إلى صعوبة التشخيص، ففي كثير من الحالات عندما لا يتم تشخيص المرض[6] تتطور الحالة ويحتاج إلى علاج مستعجل، وتشمل غالبًا اختلالًا وظيفيًا لاإراديًا وصعوبات في التنفس (تنفس بطيء ينتج عنه زيادة كمية ثاني أكسيد الكربون في الدم)، رَنح مخيخي (Cerebellar ataxia)، الفالج، فقدان الوعي، والجامود (Catatonia). ويحتاج أغلب المرضى خلال هذه المرحلة الخطيرة علاجًا في وحدة العناية المركزة للتأكد من استقرار كل من التنفس، ونبضات القلب وضغط الدم [citation needed] كما يمكن لفقدان الإحساس في جهة من الجسم أن يكون عرضًا.[7] من الصفات المميزة لهذا المرض الوجود المتزامن للأعراض التي تم ذكرها سابقًا، أغلب المرضى يصابون بأربعة أعراض على الأقل والكثير يصابون بستة أو سبعة أعراض طول فترة المرض.[4][5]

الفيزيولوجيا المرضية

تتوسط الحالة باستهداف الضد الذاتي (Autoantibody) لمستقبلات NMDA في الدماغ. تنتج هذه الأجسام المضادة عن طريق التفاعلية المتصالبة مع مستقبلات الـ NMDA في التيراتوما، التي تحتوي عدة أنواع من الخلايا، منها الخلايا الدماغية، وذلك يؤدي إلى فرصة حدوث خلل في التحمل المناعي. وهنالك آليات مناعة مختلفة عند المرضى الذين لا تظهر عندهم الأورام. في حين أن الفيزيولوجيا المرضية لا زالت موضع جدل، فإن التقييم التجريبي لدراسة منشأ الأجسام المضادة لمثبطات مستقبلات NMDA الدماغية في مصل الدم (Serum) والسائل الدماغي الشوكي (Cerebrospinal Fluid) يقودان إلى وجود آليتان محتملتان لمنشأ هذه الأجسام، وهاتان الآليتان يمكن الاطلاع عليهما عن طريق مراقبة بسيطة. الأجسام المضادة للمستقبلات NMDA الموجودة في مصل الدم ويكون تركيزها أعلى من الأجسام المضادة الموجودة في السائل الدماغي الشوكي بمعدل عشرة أضعاف.[2][8] ويدل ذلك على أن هنالك أجسامًا مضادة لمستقبلات الـ NMDA أكثر في السائل الدماغي الشوكي من المتوقع في مجموع كميات الغلوبين المناعي ج (IgG). ويتطلب النقل اللاسلبي للأجسام المضادة عبر الحاجز الدموي الدماغي (Blood-brain barrier) عملية الانتشار.[9] هذا المرشح الخلوي، الذي يفصل الجهاز العصبي عن الجهاز الدموي، يمنع الأجزاء الكبيرة أن تدخل الدماغ عادة. هناك عدة أسباب قد اقترحت لهذا الانهيار في التكامل، يتركز أهمها في الأعراض الجانبية للالتهابات الحادة في الجهاز العصبي. إضافة إلى ذلك، يتم إطلاق هرمون محدد لحظة حدوث التوترالحاد ومن ثم يوجه إلى القشرة (Corticotropin releasing hormone) على الخلية الصارية (Mast cells) وهذا أظهر أنه يساعد على تسهيل عملية الاختراق للحاجز الدموي الدماغي.[10] أيضًا، من الأدوية المستخدمة للتخلص من الخلايا المناعية المختلة وظيفيا، سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) وريتوكسيماب (Rituximab).[11] إذ أظهرا خطًّا ثانويًّا للعلاج ناجحًا عند المرضى الذين لم ينفعهم الخط الأول للعلاج المناعي.[12] وتدمر تلك الأدوية الخلايا المنتجة للضد (Antibody-producing cells) في الحويصلة الغمدية (Thecal sac) مما يساعد على تخفيف الأعراض.

التشخيص

في المقام الأول يكون على مستوى عالٍ من الشك السريري خصوصًا في سنّ الشباب حيث تظهر سلوكات غير عادية إضافة إلى عدم الإستقرار في الجهاز العصبي اللاإرادي حيث يمكن أن يحدث تناوب في المستوى الحسي والنوبات، كما كان خلال المراحل المبكرة من المرض، ويمكن كذلك للفحص السريري أن يكشف عن الأوهام والهلوسة.

العلاج

إذا وجد لدى المصاب ورم، فإن توقعات سير المرض على المدى البعيد تصبح أفضل وفرصة الإنتكاس أقل؛ لأن الورم يمكن إزالته جراحيًا وعليه، فيتمّ القضاء على مصدر الأجسام المضادة التلقائية. وبشكلٍ عام فإنه يعتقد أن التشخيص المبكر والعلاج الهجومي يحسن نتائج المريض؛ ولكن يبقى من المستحيل معرفته بدون معلومات من تجارب التشخيص العشوائية [6] (Randomized controlled trials) ومن المعلوم أن أغلب المرضى يتم الكشف عليهم من قبل أطباء نفسيين، وجميع الأطباء (خصوصًا النفسيين) يعتبرون الإلتهابات المثبطة لمستقبلات NMDA الدماغية كسبب محتمل للذهان الحاد في المرضى الصغار الذين ليس لديهم تاريخ عصبي أو نفسي سابق.

  • إذا تم الكشف عن الورم، فإن إزالته يجب أن تحدث بالتزامن مع العلاج المناعي –الخط الأول وهذا ينطوي على المنشطات (الستيرويدات) لكبح الجهاز المناعي، الغلوبين المناعي في الوريد و البلازما لإزالة الأجسام المضادة التلقائية.

وأظهرت دراسة أجريت على 577 مريضًا، وكانت على مدى أربعة أسابيع أن نصف المرضى تحسنوا بعد تلقي العلاج المناعي الخط الأول.[4]

  • العلاج المناعي – الخط الثاني يشمل ريتوكسيماب (Rituximab) جسم مضاد أحادي النسيلة الذي يستهدف المستقبل CD20 على سطح الخلية البائية وهذا يؤول إلى تدمير الخلايا البائية الذاتية التفاعل.
  • سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) عامل مُؤلكل (Alkylating Agent) يربط بين الحمض النووي و يستعمل لعلاج الأورام وأمراض المناعة الذاتية و قد ظهرت فائدته في بعض الأحيان عندما فشلت الكثير من العلاجات.
  • الأدوية الأخرى مثل أليمتوزوماب (Alemtuzumab) لاتزال تجريبية.[15]

الإنتاج الإنتراثيكرالي (إنتاج الأجسام المضادة في الفراغ الانتراثيكالي) هي أيضًا من الآليات المقترحة، أوضح دلماو (Dalmau) أن 53 من 58 من المرضى لديهم حفظ جزئي للجهاز الدموي الدماغي، حينما كان لديهم كميات عالية من الأجسام المضادة في السائل الدماغي الشوكي.

 

المصادر والمراجع

  1. Dalmau, Josep; Gleichman, Amy J; Hughes, Ethan G; Rossi, Jeffrey E; Peng, Xiaoyu; Lai, Meizan; Dessain, Scott K; Rosenfeld, Myrna R; Balice-Gordon, Rita; Lynch, David R (2008). “Anti-NMDA-receptor encephalitis: Case series and analysis of the effects of antibodies”. The Lancet Neurology. 7 (12): 1091–8. doi:10.1016/S1474-4422(08)70224-2PMC 2607118PMID 18851928.
  2. Jump up to:a b Irani SR, Bera K, Waters P, Zuliani L, Maxwell S, Zandi MS, Friese MA, Galea I, Kullmann DM, Beeson D, Lang B, Bien CG, Vincent A (Jun 2010). “N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes”. Brain. 133 (6): 1655–67. doi:10.1093/brain/awq113PMC 2877907PMID 20511282.
  3. Jump up^ Dalmau, Josep; Tüzün, Erdem; Wu, Hai-yan; Masjuan, Jaime; Rossi, Jeffrey E.; Voloschin, Alfredo; Baehring, Joachim M.; Shimazaki, Haruo; Koide, Reiji; King, Dale; Mason, Warren; Sansing, Lauren H.; Dichter, Marc A.; Rosenfeld, Myrna R.; Lynch, David R. (2007). “Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma”. Annals of Neurology. 61 (1): 25–36. doi:10.1002/ana.21050PMC 2430743PMID 17262855.
  4. Jump up to:a b c d e Titulaer, Maarten J; McCracken, Lindsey; Gabilondo, Iñigo; Armangué, Thaís; Glaser, Carol; Iizuka, Takahiro; Honig, Lawrence S; Benseler, Susanne M; Kawachi, Izumi; Martinez-Hernandez, Eugenia; Aguilar, Esther; Gresa-Arribas, Núria; Ryan-Florance, Nicole; Torrents, Abiguei; Saiz, Albert; Rosenfeld, Myrna R; Balice-Gordon, Rita; Graus, Francesc; Dalmau, Josep (2013). “Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: An observational cohort study”. The Lancet Neurology. 12 (2): 157–65. doi:10.1016/S1474-4422(12)70310-1PMC 3563251PMID 23290630.
  5. Jump up to:a b Dalmau, J; Lancaster, E; Martinez-Hernandez, E; Rosenfeld, MR; Balice-Gordon, R (January 2011). “Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis”. The Lancet. Neurology. 10 (1): 63–74. doi:10.1016/s1474-4422(10)70253-2PMC 3158385PMID 21163445.
  6. Jump up^ Greiner, Hansel; Leach, James L.; Lee, Ki-Hyeong; Krueger, Darcy A. (April 2011). “Anti-NMDA receptor encephalitis presenting with imaging findings and clinical features mimicking Rasmussen syndrome”. Seizure. 20 (3): 266–270. doi:10.1016/j.seizure.2010.11.013PMID 21146427.
  7. Jump up^ Cahalan, Susannah. Brain on Fire-My Month of Madness, New York: Simon & Schuster, 2013.
  8. Jump up^ Suh-Lailam BB, Haven TR, Copple SS, Knapp D, Jaskowski TD, Tebo AE (Jun 2013). “Anti-NMDA-receptor antibody encephalitis: performance evaluation and laboratory experience with the anti-NMDA-receptor IgG assay”. Clin Chim Acta. 421: 1–6. doi:10.1016/j.cca.2013.02.010PMID 23454475.
  9. Jump up^ Moscato, Emilia H.; Jain, Ankit; Peng, Xiaoyu; Hughes, Ethan G (2010). “Mechanisms underlying autoimmune synaptic encephalitis leading to disorders of memory, behavior and cognition: Insights from molecular, cellular and synaptic studies”. European Journal of Neuroscience. 32: 298–309. doi:10.1111/j.1460-9568.2010.07349.xPMC 2955837PMID 20646055.
  10. Jump up^ Rabchevsky, Alexander G.; Degos, Jean-Denis; Dreyfus, Patrick A. (1999). “Peripheral injections of Freund’s adjuvant in mice provoke leakage of serum proteins through the blood–brain barrier without inducing reactive gliosis”. Brain Research. 832 (1–2): 84–96. doi:10.1016/S0006-8993(99)01479-1PMID 10375654.
  11. Jump up^ BritishNational Formulary. 2012. http://www.bnf.org/bnf/index.htm[verification needed]
  12. Jump up^ Florance, Nicole R.; Davis, Rebecca L.; Lam, Christopher; Szperka, Christina; Zhou, Lei; Ahmad, Saba; Campen, Cynthia J.; Moss, Heather; Peter, Nadja; Gleichman, Amy J.; Glaser, Carol A.; Lynch, David R.; Rosenfeld, Myrna R.; Dalmau, Josep (2009). “Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents”. Annals of Neurology. 66 (1): 11–8. doi:10.1002/ana.21756PMC 2826225PMID 19670433.
  13. Jump up^ Hughes, E. G.; Peng, X.; Gleichman, A. J.; Lai, M.; Zhou, L.; Tsou, R.; Parsons, T. D.; Lynch, D. R.; Dalmau, J.; Balice-Gordon, R. J. (2010). “Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis”. Journal of Neuroscience. 30 (17): 5866–75. doi:10.1523/JNEUROSCI.0167-10.2010PMC 2868315PMID 20427647.
  14. Jump up^ Abbas, Abul K.; Lichtman, Andrew H. H.; Pillai, Shiv (2011). Cellular and Molecular Immunology (7th ed.). Elsevier Health Sciences. ISBN 1-4377-3573-8.
  15. Jump up^ Liba, Zuzana; Sebronova, Vera; Komarek, Vladimir; Sediva, Anna; Sedlacek, Petr (2013). “Prevalence and treatment of anti-NMDA receptor encephalitis”. The Lancet Neurology. 12(5): 424–425. doi:10.1016/S1474-4422(13)70070-XPMID 23602156.